El Santuario de la Virgen de Loreto se encuentra al final de la calle homónima (Loreto), cerca de la Puerta di San Mateo, más tarde rebautizada como Puerta de Loreto.
En 1537, Jacopo Spinelli de Spoleto ya había erigidouna Majestad en esta área, insertada en una valiosa reproducción de la casa de Nazaret. La decoración pictórica de la obra, con un fresco que representa a la Virgen y a los Santos Sebastián y Antonio, fue confiada a Jacopo Santoro da Giuliana, conocido como Jacopo Siculo. Según la tradición, la pintura no fue terminada por los artistas sino por la intervención divina, convirtiéndose inmediatamente en un objeto de profunda veneración.
Con motivo del terremoto que sacudió Spoleto en 1571, los ciudadanos se dirigieron a la Virgen para que este se detuviera. Según las historias locales, muchos de los fieles vieron los ojos de la Virgen moviéndose hacia los transeúntes. Desde entonces se decidió construir un imponente edificio para preservar la imagen sagrada y hacer monumental el camino que conducía a ella, con la construcción del pórtico homónimo. A partir de 1572 fue construida la moderna iglesia bajo mando de Annibale de Lippi de Florencia. La iglesia tiene una fachada muy sencilla y elegante, con dos órdenes separadas por una cornisa voladiza, decorados con pilastras coronadas por un friso liso. La parte superior está adornada con un gran tímpano y un arco de medio punto que enmarca la ventana central. El portal de entrada, también monumental y bien trabajado, fue construido posteriormente en 1662. El interior es espacioso, en forma de cruz griega, con un elegante y refinado estilo renacentista. Alberga varias obras de arte, incluyendo pinturas y esculturas del siglo XVII, mientras que en el centro se encuentra la bella Majestad de Spinelli.