La Basílica de San Gregorio Mayor tiene una hermosa vista sobre la Plaza Garibaldi, en el lado opuesto del monumento dedicado al gran héroe de la historia italiana, a poca distancia de una de las entradas al centro histórico de la ciudad, Puerta de San Gregorio. Es sólo uno de los varios edificios dedicados al santo mártir dentro de las murallas de la ciudad. A parte de la basílica, hay otros lugares de culto en el puente Sanguinario, también vinculado a la biografía del santo; y en el foro de San Gregorio de la Sinagoga.
La Basílica de San Gregorio Mayor fue construida sobre una zona anterior del cementerio y fue erigida en su forma actual en 1079, sufriendo numerosos cambios en los siglos siguientes pero, según la tradición, la iglesia original fue fundada en el siglo IV por una viuda llamada Abundancia, que recuperó el cuerpo del mártir dándole sepultura y construyendo el lugar de culto.
La fachada monumental tiene tres arcos del siglo XIV en la parte superior, rodeados por tres arcos empotrados. El central conserva los restos de un fresco del siglo XVI atribuido a Giovanni de Foligno, quizás identificable con el artista Giovanni de Corraduccio. La entrada al edificio está permitida gracias al portal monumental construido en 1597 a instancias del obispo Sanvitale, enmarcado y embellecido por un pórtico del siglo XVI con tres arcos.
En el interior, la basílica está dividida en tres naves, con un presbiterio elevado, a su vez tripartito en pequeñas naves y terminando con ábsides. A los lados hay varias capillas, entre las que destacan la Capilla del Sacramento, que alberga un Tabernáculo de 1523, trasladado desde el monasterio de la Estrella de Espoleto en 1860; y la Capilla de los Inocentes, que alberga escenas decorativas inspiradas en la historia de la iglesia y de Santa Abundancia, como la santa que erigiendo el edificio y los mártires cayendo del Puente Sanguinario.
También es interesante la cripta situada debajo del presbiterio, de grandes dimensiones, con un sistema articulado y dividida en cinco naves con tres ábsides. Una inscripción y una tradición nos dicen que allí fueron enterrados diez mil mártires. De hecho, la cripta alberga numerosos restos humanos de diversas épocas, depositados en diferentes sarcófagos.
En el edificio se conservan fragmentos de suelo con decoraciones cosmatescas, frescos de los siglos XII-XVII y numerosos materiales de la época romana. Estos son particularmente visibles no sólo en la cripta, sino también en el campanario, que fue terminado en 1492.
Junto a la iglesia hay, por último, un elegante claustro con un doble orden de arcos de medio punto sostenidos por pilares octogonales de terracota. El primer orden fue probablemente construido en el siglo XII al mismo tiempo que la iglesia, mientras que el segundo, en el nivel superior, fue quizás una adición del siglo XVI.