La iglesia, existente en Foligno desde el siglo XIII, estaba inicialmente dedicada a San Mateo y sólo a partir de 1256 fue dedicada a San Francisco de Asís, quien, según la tradición, estaba acostumbrado a asistir a ella. A partir de 1796 la antigua estructura fue completamente modificada según un proyecto del arquitecto Andrea Vici. Las obras, que duraron varios años, fueron seguidas por Giovanni Bettini y Vincenzo Vitali. En 1856 el edificio fue reabierto al público, pero todavía carecía de la fachada, que fue construida por el ingeniero Giovanni Bertucci en 1886.
Los tres portales de entrada, arquitrabados y definidos por simples marcos, van acompañados de una decoración de estuco de cinco pilastras con capiteles.
El interior está decorado en estilo neoclásico, con una sola nave a cada lado y cuatro capillas abiertas en el ábside.
El ábside de la Iglesia de San Francisco en Foligno está decorado con frescos que datan del siglo XVIII, mientras que la sacristía y la capilla de San Mateo conservan la fragmentaria decoración al fresco del siglo XIV.