Adyacente a la plaza de San Giovanni in Campo, se alza la imponente mole de la Iglesia de Santo Domingo con su claustro, la más grande de Città di Castello.
Entre 1399 y 1424, los dominicos construyeron el edificio en el sitio de una pequeña iglesia anterior. La planta es de una sola nave y tiene un campanario cuadrangular en el lado derecho. La fachada exterior, en cambio, ha quedado inacabada.
El presbiterio está adornado con un valioso coro de madera que fue incrustado y tallado en 1435 por el maestro florentino Manno di Benincasa, llamado Manno dei Cori.
En su interior había dos obras de arte muy importantes: «El Crucifijo» de Raffaelo (1503), encargado por la familia Gavari y conservado actualmente en la National Gallery deLondres y el «Martirio de San Sebastián» de Luca Signorelli (1498), encargado por la familia Brozzi y trasladado a la Pinacoteca Comunale del Palazzo Vitelli alla Cannoniera.
A pesar de esta importante pérdida, la Basílica conserva importantesfrescos del siglo XV y en el altar mayor se conserva la urna con las cenizas de la beata Margarita (1298-1320), terciaria dominicana, llamada la Ciega de Metola, por el lugar de origen. Los frescos decorativos del claustro junto a la iglesia están dedicados a ella y a la historia de los milagros de su vida.
Completado entre 1662 y 1667 y recientemente adquirido por el Ayuntamiento, el claustro de la iglesia de Santo Domingo en Città di Castello, con su doble hilera de arcos superpuestos, da brillo e iluminación al imponente conjunto del antiguo convento dominico.