La Iglesia de San Francisco en Città di Castello, consagrado en 1291, es el resultado de numerosas modificaciones sucesivas. Se conserva la planta gótica original, de cruz latina y de una sola nave, coronada por un ábside con tres capillas poligonales. La decoración interior, en cambio, fue completamente modificada en estilo barroco entre 1707, 1718 y 1727. El gran portal de entrada es también una contribución de 1731, cuando el gótico original fue desmantelado para construir un altar en el interior de la iglesia.
El edificio está situado en la calle Via Albizzini (a poca distancia del homónimo Palacio Albizzini y del Palacio Vitelli en Sant’Egidio) y alberga en su interior, en la parte inferior izquierda, la bella Cappella Vitelli, construida según un proyecto de Vasari en 1563. Del mismo año y del mismo autor, es el gran panel que representa «La coronación de laVirgen» que fue encargado por Gentilina Della Staffa Vitelli, madre de Paolo y Chiappino, enterrado en la capilla con Nicolò Vitelli (el «Padre de la Patria»).
La obra maestra de Vasari está protegida por una majestuosa puerta de hierro forjado, construidaen 1567 por el maestro de Tiferno, Pietro Ercolani.
En el altar dedicado a San José se encuentra «Las bodas de la Virgen» (1504), copia de la famosa obra de Rafael, cuyo original se conservó en Città di Castello hasta su traslado a la Pinacoteca di Brera de Milán en 1805.
Otra obra muy importante que se encontraba en la Iglesia de San Francisco en Città di Castello fue «La Adoración de los Pastores», pintada por Luca Signorelli en 1496 y ahora expuesta en la National Gallery de Londres.