En la Plaza Gabriotti, el centro de la ciudad, se encuentra la catedral de Città di Castello, que fue construida en el siglo XI. Según la tradición, la iglesia románica fue construida sobre los restos de un templo pagano anterior y fue consagrada tres veces durante su larga existencia, primero a San Lorenzo y luego a los santos patronos de la ciudad, Florido y Amancio.
En su forma actual, el edificio es el resultado de sucesivas reformas. La primera ampliación tuvo lugar en 1356, y luego fue renovada entre los siglos XV y XVI bajo la dirección de Elia di Bartolomeo.
La fachada, que ha permanecido inacabada, se remonta a los años 1632-46 y fue diseñada por Francesco Lazzari. De sus antiguas fases, la Catedral conserva todavía el campanario cilíndrico, de estilo Ravenna, que se remonta al románico, y el portal izquierdo, decorado con columnastorcidas, que pueden datarse en la fase gótica.
La imponente escalera de acceso es más reciente y data del siglo XVIII.
La estructura tiene forma de cruz latina, con una sola nave y capillas laterales que conservan algunas obras de arte dignas de mención: en la capilla de San Pablo se encuentran «La Caída del Santo en el camino de Damasco» (realizada por Niccolò Circignani, conocido como Pomarancio a finales del siglo XVI) y la «Transfiguración» de Rosso Fiorentino (1530).
El presbiterio está adornado por el hermoso coro de madera incrustadoy tallado a mediados del siglo XVI. La visita de la Catedral de Città di Castello sólo puede terminar con la Cripta de abajo, también llamada Catedral Inferior, accesible a través de una escalera lateral, donde un antiguo sarcófago de piedra alberga las reliquias de los santos.