Inmerso en las terrazas de los olivos justo debajo del centro histórico, el Santuario de San Damián es probablemente el mayor representante de todos los lugares sagrados de Asís, de las virtudes y valores que el franciscanismo ha dejado como legado al mundo. La espiritualidad de toda la ciudad se concentra en S. Damián porque fue, más allá de las leyendas, un lugar fundamental para la vida de los dos santos más famosos de Asís. Aquí se encontraba Francisco, todavía un joven desenfrenado de la clase media alta de la ciudad, un día después de vagar por el campo, con ideas confusas y una extraña sensación de vacío interior. Era rico, fuerte y se lanzó a la carrera militar, pero sintió que esto no era suficiente. Entró en la pequeña iglesia, vacía y en ruinas. El ambiente cálido y recogido le dio inmediatamente un poco de paz. Se sentó en uno de los bancos delante del altar y en la parte superior, en el último, había un crucifijo. Una tabla de madera modelada, magistralmente pintada, pero plana. A la altura de la cabeza, sólo un hemisferio de madera emergió de la superficie, dando una apariencia tridimensional a la cara de Jesús. Francisco, con la cabeza bien alta, observa ese rostro que parece inclinarse hacia él cuando de repente sus ojos parecen mirarlo y su boca se abre: «Vade Francisce, repara domum meam!”. El crucifijo, pintado en el siglo XII por un artista todavía desconocido, sigue allí, donde Francisco lo vio, aunque sea una copia. El original fue retirado por las Clarisas cuando se trasladaron del convento de S. Damián al de la Basílica de S. Clara en 1257, donde aún hoy se encuentra expuesto.
Ve a reparar mi casa, fueron las palabras que Jesús dirigió a Francisco. Se le dio una misión importante y su corazón era más ligero. Inicialmente no entendía el alcance y, como cuenta la leyenda, trabajó para reparar la propia iglesia de S. Damián, pensando que esa era la casa a la que se refería Cristo. En realidad, como adivinará el joven asisio algún tiempo después, la «casa» de la que hablaban era la de todas las almas, es decir, la Iglesia como institución, que atravesaba un profundo período de crisis en aquel momento. En cuanto oyó la advertencia, el santo corrió a Foligno, vendió su caballo y algunas telas tomadas del taller de su padre, llevando el producto al capellán de S. Damián. El dinero fue rechazado, peroFrancisco no se dio por vencido y, más que nunca decidido a realizar la tarea que se le había asignado, esperó a que nadie lo viera y tiró el dinero por la ventana. La ventana todavía se puede ver desde el interior de la iglesia, en la pared derecha, reconocible porque está rodeada de frescos del siglo XIV que recuerdan el momento. S. Clara vivió en S. Damián durante 41 años y murió allí. Aquí, gracias a sus esfuerzos y a los de su maestro Francisco, se fundó la Orden de las Clarisas. Desde la nave de la iglesia hay una escalera que sube a la planta superior donde se puede visitar el oratorio y el dormitorio en el que la Santa exhaló su último aliento.
El exterior del Santuario De San Damián, como todos los santuarios franciscanos, se presenta de manera austera y simple. La parte inferior de la fachada está ocupada por un pórtico compuesto por tres arcos de medio punto sostenidos por pilares de ladrillo y rematados por un rosetón de planta circular. Se puede adivinar inmediatamente la antigüedad de esta estructura en cuanto se entra en ella, al ver que la modesta nave de la iglesia no ocupatodo elancho de la fachada. Este último incluye otros edificios y salas adyacentes a la iglesia, fruto de la incesante labor de modificación, renovación y modernización que se han sucedido a lo largo de los siglos desde el siglo VIII, durante el período de su construcción. En el interior, la estructura de la iglesia no es muy diferente de la que recibió las oraciones de Francisco y Clara, en particular el ábside, la parte más antigua, con una bóveda más baja que la de la sala, ocupada por un hermoso coro de madera del siglo XVI. Detrás hay una pequeña ventana con cerrojo. Desde allí Clara y sus hermanas asistían a la misa, escondidas en el claustro y al abrigo de la mirada del público. Delante de él, el cuerpo de Francesco fue traído para su última despedida. A mitad del muro derecho hay una capilla rectangular que alberga un valioso crucifijo de madera tallado por Inocencio de Petralia en 1637.
En los últimos años de su vida, en el Santuario De San Damián, Francisco, semiciego, compuso el Cantico delle creature (Cántico de las criaturas), la primera composición poética en lengua vernácula -es decir, en lengua italiana- jamás conocido. Dentro del santuario también hay un pequeño espacio de exhibición que celebra esta historia, llamado la Galería del Cántico. Gran parte de la colección consiste en una serie de grabados originales inspirados en el «Cántico«, obra de grupo de maestros de Umbría, todos discípulos del Padre Diego Donati, uno de los mejores xilógrafos de Umbría del siglo XX. Una sala del Convento de Monteripido en Perugia también está dedicada a Diego Donati, donde se exhiben más de 200 obras gráficas del maestro franciscano.