Der Wallfahrtsort Madonna di Loreto befindet sich am Ende der gleichnamigen Straße (Loreto), in der Nähe der Porta di San Matteo, die später in „Porta di Loreto“ umbenannt wurde.
Bereits 1537 wurde in diesem Gebiet von Jacopo Spinelli aus Spoleto ein Werk errichtet, das in den wertvollen Nachbau des Hauses von Nazareth eingefügt wurde. Die malerische Ausgestaltung des Werkes mit einem Fresko, das die Madonna und die Heiligen Sebastian und Antonius darstellt, wurde Jacopo Santoro da Giuliana, bekannt als Jacopo Siculo, anvertraut. Der Überlieferung zufolge wurde das Bild nicht von den Künstlern, sondern durch göttliche Intervention vollendet und dadurch sofort zum Gegenstand tiefer Verehrung.
Anlässlich des Erdbebens, das Spoleto 1571 erschütterte, wandten sich die Bürger an die Jungfrau Maria und führten damit das Ende des Erdbebens herbei. Erzählungen der Ortsbewohner zufolge sahen viele Gläubige dabei wie sich die Augen der Jungfrau Maria auf die Umstehenden zubewegten. So wurde damals beschlossen, ein imposantes Gebäude zu errichten, in dem das heilige Bildnis untergebracht wurde, und die Straße, die zu diesem Gebäude führt, mit dem Bau des gleichnamigen Portikus zu verzieren. Die moderne Kirche wurde ab 1572 nach einem Plan von Annibale de Lippi von Florenz errichtet. Die Kirche zeichnet sich durch eine sehr einfache und elegante Fassade mit zwei durch ein vorspringendes Gesims getrennten Reihen aus, die mit Pilastern verziert sind und von einem glatten Fries überragt werden. Der obere Teil ist mit einem großen Tympanon und einem Rundbogen, der das zentrale Fenster umrahmt, verziert. Das ebenfalls monumentale und gut erhaltene Eingangsportal wurde später, im Jahr 1662, errichtet. Das Innere ist breit, weist die Form eines griechischen Kreuze auf und wurde im eleganten und raffinierten Renaissancestil errichtet. Es beherbergt verschiedene Kunstwerke, darunter Gemälde und Skulpturen aus dem siebzehnten Jahrhundert, während im Zentrum das schöne Werk von Spinelli zu sehen ist.