Der Dom von Spoleto ist mit seiner wunderbaren Fassade eine Art Kulisse für die Piazza Duomo, auf der viele andere Gebäude stehen.
Die Kathedrale wurde im zwölften Jahrhundert auf den Resten eines früheren religiösen Gebäudes errichtet, das nach S. Maria del Vescovado benannt war und wiederum auf einem älteren, dem Märtyrer Primiano gewidmeten Gotteshaus stand. Die Krypta von S. Primiano, in die man durch das Pfarrhaus gelangt, stammt aus dem 9. Jahrhundert und stellt den einzigen ursprünglichen Teil der alten Kathedrale dar, die Ende des 12. Jahrhunderts wieder aufgebaut wurde.
An die Fassade des Doms grenzt auf der linken Seite der imposanten Glockenturm mit viereckigem Grundriss. Außerdem enthält die Fassade einen eleganten Portikus mit fünf Rundbögen, die von korinthischen Säulen getragen werden, ein bewundernswertes Werk des Meisters Ambrogio Barocci aus dem Jahr 1492. Der obere Teil ist in zwei Ebenen unterteilt, die durch ein von Blendbögen gestütztes Gesims getrennt sind: der untere Teil ist mit fünf schönen Rosettenfenstern verziert, das mittlere ist größer und von den Symbolen der vier Evangelisten umgeben; der obere Teil weist drei Rosettenfenster und drei spitzbogige Nischen auf, von denen die mittlere, größere, durch das wunderbare Mosaik mit dem zwischen der Madonna und dem heiligen Johannes dem Evangelisten thronenden Christus verziert ist. Die dekorativen Elemente werden durch die Verwendung von Blöcken aus weißem und rosa Stein aus der Region, die die architektonischen Details hervorheben, zusätzlich betont.
Im Inneren ist der Raum in drei Schiffe mit zentraler Apsis unterteilt, der Grundriss ist ein lateinisches Kreuz mit Querschiff. Das Gebäude beherbergt zahlreiche Kunstwerke von Künstlern aus verschiedenen Epochen: die Bronzebüste von Urban VIII. wurde 1640 von Gian Lorenzo Bernini angefertigt; das Kreuz mit der Ikonographie des lebenden Christus (Triumphale) ist ein Werk von Alberto Sotio aus dem Jahr 1187; der Zyklus mit den Geschichten der Jungfrau, der die zentrale Apsis schmückt, wurde zwischen 1467 und 1469 von Filippo Lippi gemalt.
Besonders bewundernswert sind schließlich zwei Kapellen: die Kapelle Cappella della Santissima Icona, in der eine byzantinische Tafel aus dem 12. Jahrhundert aufbewahrt wird, die der Überlieferung nach von Friedrich Barbarossa der Stadt Spoleto als Zeichen des Friedens geschenkt wurde; und die Kapelle Cappella delle Reliquie, in der einer der beiden einzigen selbst verfassten Briefe des heiligen Franziskus aufbewahrt wird, die es noch gibt. Es handelt sich um ein kleines rechteckiges Pergament (13×6 cm) aus Ziegenleder, das aus neunzehn Zeilen besteht und an Fra Leone gerichtet ist. Der andere handgeschriebene Brief ist die sogenannte Chartula, die in der Basilika von Assisi aufbewahrt wird und der Überlieferung zufolge 1224 von Franziskus nach seiner Stigmatisierung auf dem Berg Verna geschrieben wurde.
Das Innere des Gebäudes, so wie es sich uns heute präsentiert, ist das Ergebnis eines entscheidenden Eingriffs im 17. Jahrhundert, der ihm einen barocken Stil verlieh.