Das 1291 geweihte kirchliche Gebäude ist heute das Ergebnis zahlreicher aufeinanderfolgender Umbauten. Der ursprüngliche gotische Grundriss in Form eines lateinischen Kreuzes und eines einzigen Kirchenschiffs, gekrönt von einer Apsis mit drei polygonalen Kapellen, ist bis heute erhalten. Die Dekoration im Inneren wurde hingegen zwischen 1707, 1718 und 1727 komplett im Barockstil verändert. Das große Eingangstor stammt aus dem Jahr 1731, als die ursprünglichen gotischen Formen stillgelegt wurden, um einen Altar im Inneren der Kirche zu errichten.
Das Gebäude befindet sich in der Via Albizzini (nur wenige Schritte vom gleichnamigen Palazzo Albizzini und vom Palazzo Vitelli in Sant’Egidio entfernt) und beherbergt unten links die schöne Kapelle Cappella Vitelli, die 1563 nach einem Entwurf von Vasari gebaut wurde. Im selben Jahr und vom gleichen Autor stammt die große Tafel mit der Darstellung „Die Krönung der Jungfrau“, die von Gentilina Della Staffa Vitelli, Mutter von Paolo und Chiappino, in Auftrag gegeben wurde. Gentilina, Paolo und Chiappino sind mit Nicolò Vitelli (dem „Vater des Vaterlandes“) zusammen in der Kapelle begraben.
Das Meisterwerk von Vasari wird durch ein majestätisches Eisentor geschützt, das 1567 vom Meister Pietro Ercolani aus Città di Catello erbaut wurde.
Auf dem Altar, der dem heiligen Josef geweiht ist, befindet sich „Die Hochzeit der Jungfrau Maria“ (1504), eine Kopie des berühmten Werkes Raffaels, dessen Original bis zu seiner Übergabe an die Pinakothek von Brera in Mailand im Jahr 1805 in Città di Castello aufbewahrt wurde.
Ein weiteres sehr wichtiges Werk, das sich in der Kirche von S. Francesco befand, war „Die Verehrung der Hirten“, das 1496 von Luca Signorelli gemalt wurde und heute in der National Gallery in London ausgestellt ist.