Die Kirche San Claudio befindet sich außerhalb der Stadtmauern, in der Nähe des Amphitheaters, und ist ein wunderbares Beispiel für eine romanische Kirche in Umbrien, da in ihr die Eigenschaften der franziskanischen Kunst aus dem 12. und 13. Jahrhunderts beinahe unverändert aufrecht erhalten geblieben sind. Schließlich bezeichnete sie der lokale Historiker Dazio Pasquini als „eine der wenigen Kirchen in Spello, für die kein Geld mehr übrig war, um sie in eine Barockkirche zu verwandeln…“.
Einem Dokument aus dem Jahr 1178 zufolge gehörte die Kirche der Abtei San Silvestro in Collepino des Kamaldulenserordens an; vor 1393 ging sie in die Hände der Gemeinde Spello über, die den Mönchen von San Silvestro eine jährliche Pacht bezahlten.
Ab der Ende des 14. Jahrhunderts, nachdem der Papst den Ablass erteilt hatte, wurde diese Kirche zu einem gut besuchten religiösen Zentrum, in dem Messen abgehalten wurde, die den Bau von zwei Toren an den Seiten des Gebäudes erforderten.
Durch das schlimme Erdbeben im Jahr 1832 entstanden Schäden am Gebäuden, das damals wie auch im 20. Jahrhundert restauriert wurde. Infolge des Erdbebens 1997 wurde weitere Arbeiten durchgeführt, darunter die Restaurierung der Fresken, die 2009 abgeschlossen werden konnte.
Die Fassade der Kirche San Claudio, die aus weißem Kalkstein besteht, ist interessant, da sie leicht asymmetrisch ist; im oberen Teil befindet sich eine wunderschöne Rosette neben zwei zweibogigen Fenster. Ganz oben ragt noch der segelförmige Glockenturm auf zwei Reihen hervor, in denen sich früher die Glocken befanden; an den Enden befinden sich zwei Adlerstatuen, denen der Kopf fehlt.
Der Innenraum besteht aus drei voneinander abgetrennten Schiffen, rechts mit Säulen und links mit Pfeilern, auf denen sich Fresken mit San Claudio als Ganzkörperdarstellung mit seinem Werkzeug – Winkel, Skalpell und Hammer – in der Hand befinden. In der Apsis befindet sich der Altar, der aus dem Deckel eines Sarkophags besteht.
Die Innenwände des Gebäudes waren beinahe vollständig bemalt, doch heute sind nur noch einige Reste übrig, darunter der Freskenzyklus von Cola di Petruccioli, das Mysterium der Erlösung im Presbyterium und Spuren einer Kreuzigung in der Apsis.