In einem Manuskript aus dem 17. Jahrhundert, das in der Bibliothek von Foligno und im Kloster Monastero di S. Croce di Sassovivo aufbewahrt wird, bestätigt der berühmte Historiker aus Foligno Ludovico Iacobilli, dass die Kirche im Jahr 1094 vom Bischof Bonfilio gegründet und einige Jahre später, nämlich 1120, ein anderer Bischof, Andrea, den Plan von Beato Alberto, Ordensbruder von Sassovivo, genehmigt hatte, der für dien Bau des angeschlossenen Klosters bürgte.
Wo auch immer der tatsächliche Ursprung des Komplexes liegt, die erste dokumentierte Erwähnung betreffend das Vorhandensein der Kirche geht lediglich auf das Jahr 1138 zurück, als Papst Innozenz II. im Schriftstück „Religiosis desideriis“ die Übergabe von Kirche und Kloster an die Mönche von Sassovivo betonte und bestätigte.
Im Jahr 1248 gelangte das Gebäude wieder unter die Leitung des Bischofs von Foligno, der es wiederum 1348 an die Benediktinermönche der Ordensgemeinschaft S. Maria del Monte Oliveto übergab. Ausgerechnet diese Mönche ließen die ersten Renovierungsarbeiten an den baufälligen Gebäuden durchführen. Von diesen ersten Renovierungsarbeiten sind im aktuellen Gebäude nur noch wenige Spuren zu entdecken, die am Seitentor der Kirche und im kreuzförmigen Bogen der Sakristei wahrzunehmen sind.
Die Mönche trugen die beträchtlichen Kosten für die Arbeiten und zelebrierten in der Kirche bis zum Jahr 1434 Messen, als sie endgültig von den Eremiten des Augustinischen Ordens der Ordensgemeinschaft S. Maria del Popolo abgelöst wurden, die die Kirche bis heute nutzen.
Im 15. Jahrhundert wurde das gesamte Gebäude mit Kapellen und Wandgemälden verschönert, die zu den schönsten der Stadt Foligno gehören und Kunstwerke bedeutender lokaler Künstler wie Bartolomeo di Tommaso und Niccolò di Liberatore, auch l’Alunno genannt, sind.
Das wichtigste Kunstwerk ist heute das in der Sakristei aufbewahrte Kreuz.
Die architektonischen Arbeiten waren jedoch noch nicht abgeschlossen und zwischen dem 17. und dem 18. Jahrhundert standen Kirche und Kloster im Mittelpunkt neuer, wichtiger struktureller Änderungen, die ihnen das moderne Erscheinungsbild verliehen, das Anrainer und Besucher heute genießen können. Die Arbeiten zogen sich über gut sechs Jahre hinaus, kosteten die beträchtliche Summe von 2050 Scudi und erforderten die Mitarbeit des berühmten Architekten Luigi Vanvitelli aufgrund eines Streits zwischen den Bauherren.
Die Streitigkeiten um die Kirche wollten nicht enden und zwischen 1798 und 1799 wurde die Kirche infolge der französischen Invasion zu einem Militärlager umfunktioniert.
Erst 1814 gelangte das Gebäude wieder unter die Kontrolle der Augustiner, die es 1861 zuerst als öffentliche Schule und anschließend, im Jahr 1875, als Sitz der berühmten Schule für Kunst und Handwerk Foligno nutzten.
So gelangen wir zum Ende des modernen Zeitalters mit der Mittelschule „Giuseppe Piermarini“, die ab 1962 in den Räumen des ehemaligen Klosters untergebracht ist.
Die lineare und durch den Haupteingang verzierte Außenfassade im Renaissance-Stil wurde im 18. Jahrhundert mit den Materialien aus dem Abbruch der Kapelle im Inneren, in der der berühmteste Kirchenpolitiker begraben war, errichtet. An der linken Mauer sind noch heute die Zeichen des alten Tors, das durch das heutige Tor ersetzt wurde, zu sehen, während an der rechten Mauer der quadratische Glockenturm auf Höhe der Sakristei befindet.
Der Innenraum ist in drei Schiffe unterteilt, wobei das Hauptschiff größer als die Seitenschiffe ist, die Nischen für verschiedene Heilige mit Fresken aus dem 15.-17. Jahrhundert enthalten. Die bekanntesten sind jene des Alunno, ein berühmter lokaler Künstler, im rechten Querschiff, auf denen die Krönung der Jungfrau und die Heiligen Antonius von Sorrent und Bernhardin von Siena dargestellt sind.
Das Hochaltarraum in der Mitte beherbergt den Hauptaltar, von dem aus der hochwertige, zweigeschoßige Chor aus Nussholz aus dem Jahr 1751 betrachtet werden kann.
Aber zweifelsohne gilt der größte Ruhm der Kirche dem Werk von l’Alunno, das nach verschiedenen Streitigkeiten und Disputen in der Stadt bis heute im Inneren der Cappella di S. Giuseppe (Kapelle zum Hl. Josef) in der Mitte der rechten Kirchenmauer aufbewahrt wird. Dabei handelt es sich um das Polyptychon, auf dem die Geburt Jesu Christi mit den Heiligen Sebastian, Nikolaus von Bari, Erzengel Michael und dem Heiligen Evangelisten Johannes dargestellt ist. Das Bild wurde mit Tempera-Farbe auf eine besonders große Tafel gemalt (300 x 340 cm) und von der Edelfrau Brigida degli Elmi, Witwe des Händlers Michele di Nicolò Picchi im Jahr 1479 in Auftrag gegeben. In Wirklichkeit wurde das Werk erst viele Jahre später, 1492, nach dem Tod der Auftraggeberin geschaffen. Aufgrund seiner Vortrefflichkeit wurde das Bild von Napoleon entwendet und bis 1817 in Frankreich aufbewahrt. Danach wurde es teilweise nach Italien zurückgebracht. Dem Polyptychon fehlt heute tatsächlich der Sockel, der sich noch im Louvre befindet.
Im modernen Zeitalter war das Kunstwerk Gegenstand von Streitigkeiten und Konflikten zwischen den Pfarrern der Kirche Chiesa di San Nicolò und er Gemeinde Foligno, die das Polyptychon anlässlich eines versuchten Raubes für kurze Zeit in die Gemäldesammlung der Gemeinde in den Palazzo Trinci bringen ließen. Erst nach unterschiedlichen Streitigkeiten erhielt das Kunstwerk die Begnadigung an seinen originale, von der Auftraggeberin gewollten Ort zurückgebracht zu werden, wo es noch heute in seinem vollen Glanz bewundert werden kann.